TOTAL SINTESIS CORTISONE

 

Tahap 1
Tahap pertama dalam sintetis total Cortisone adalah terjadinya reaksi Diels-Alder antara diena terkonjugasi

(pada reaksi ini kita disebut cincin C) dengan suatu dienofil yang pada reaksi ini merupakan alkena. Selain alkena, dienofil juga dapat diganti dengan alkuna. Tahap kedua adalah terjadinya reduksi keton oleh senyawa LiAlH₄  Katalis ini merupakan katalis yang khas yang dapat mereduksi keton menjadi gugus hidroksi. atom H yang terikat pada logam Al bermuatan negatif sehingga dapat mereduksi atom O pada gugus keton.

Tahap 2

terjadinya reaksi Anulasi-Robinson.

Reaksi Anulasi Robinson melibatkan keton α,β-takjenuh dan sebuah gugus karbonil. Keton yang digunakan ialah berasal dari senyawa 3-pentenon.

 

Pada reaksi diatas dapat terlihat bahwa, cincin C membentuk karbanion, karena atom H yang terikat bersifat asam yang mengakibatkan atom tersebut mudah mengalami delokalisasi karena itulah dapat membentuk karbanion. kemudian gugus keton mengalami adisi sehingga membentuk gugus hidroksi (OH). gugus hidroksi kemudian mengalami dehidrasi sehingga membentuk ikatan rangkap terbentuklah cincin B. Digunakan aseton sebagai reagen, gugus ketal sebagai gugus pelindung yang memproteksi cincin D.

Tahap 3

Tahap ketiga merupakan pembentukan cincin A dengan proses sbagai berikut:

 

Tahap 4. 

Tahap elanjutnya yitu membuatt cincin 6 menjadi cincin 5 denga terlebih dahulu mengalami deeproteksibarulah dengan bantuan IO4. kemudian gugus aldehid di oksidasi dengan kalium kromat dan selanjutnya gugus OHnya digantikan oleh Metoksi dengan bantuan CH2-N2

TOTAL SINTESIS MITOMYCIN

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA.

Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Berikut ini adalah mekanisme reaksi sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi-nya yang meliputi beberapa tahapan, yaitu :

a.       Pembentukan senyawa intermediet aromatik

GUGUS PELINDUNG AMINA

Gugus pelindung Imida dan amida: Kelompok ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Pembelahan dari N-alkilftalimida (1,81) mudah dilakukan dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam dingin untuk waktu yang lama untuk memberikan 1,82 dan amina. Basa-katalis hidrolisis N-alkilftalimida 1.81 juga memberikan yang sesuai amina (Skema 1,32).

Gugus pelindung karbamat(uretan): Gugus pelindung asam amino paling baik yaitu diperoleh dari pembentukan gugus pelindung karbamat (uretan). Karbamat yang dibuat dari amina dengan metode sebagai berikut :

Misalnya, gugus pelindung uretan seperti benziloksikarbonil (Cbz), tertbutoxycarbonyl (Boc) dan (fluorenylmethoxy) karbonil (Fmoc) mudah diperkenalkan sebagai berikut yang ditunjukkan dalam Skema 1.34:

Gugus pelindung ini menahan berbagai kondisi reaksi keras.

Boc adalah gugus labil(tidak stabil) baik karena stabil pada suhu kamar dan mudah dihapus dengan larutan encer TFA dalam diklorometana. Asam mineral yang lain atau asam lewis juga telah digunakan, meskipun jarang. Fmoc adalah gugus pelindung basa tidak stabil yang mudah dihilangkan melalui reaksi dengan larutan amina yang terkonsentrasi. Baik Cbz maupun asam labil tBoc secara umum digunakan. Untuk kestabilan karbokation diproduksi di deproteksi (Skema 1,35). Gugus Boc, yang menghasilkan kation tersier stabil di deproteksi, lebih rentan jika deproteksi oleh asam lemah daripada Cbz.

Gugus pelindung Fmoc secara umum terdapat dalam sintesis peptida fase padat. Fmoc tahan untuk kondisi asam dan mudah di deproteksi oleh basa lemah, khususnya amina sekunder. Deproteksi terjadi melalui abstraksi basa-dikatalisasi dari β-Proton dari gugus pelindung dengan eliminasi yang mengarah ke pembentukan dibenzofulvene (1.83) (1.36 Skema).

Kondisi pemecahan berbeda untuk gugus pelindung uretan di atas biasanya disebut strategi perlindungan ortogonal untuk dikembangkan, pada akhirnya memungkinkan selektif deproteksi yang akan dilakukan pada amina berbeda dalam molekul yang sama. Misalnya pada sintesis peptida, gugus N-Boc bisa dibelah secara selektif menggunakan TMSOTf, diikuti menggunakan air.

Perlakuan terhadap turunan adenin 1.84 dengan 1-(benziloksikarbonil)-3-ethylimidazolium tetrafluoroborate 1,85 membentuk 1,86 terdapat 82% hasil pada gugus pelindung NH2 dengan Cbz.

Kedua gugus Boc disubstitusikan dalam guanidin 1.87 dapat dihilangkan dengan klorida stannic dalam etil asetat. Reagen lebih ringan daripada TFA dan memberikan hasil yang tinggi dari deproteksi produk 1,88 pada 88% hasil.

p-toluenasulfonil (Ts) gugus dari N-arilsulfonilkarbamat dan N-acylsulfonamides dapat dihapus dengan menggunakan magnesium dalam anhidrat metanol dalam kondisi ultrasonik.

Gugus amino dapat dilindungi dengan membentuk sulfonil nya [seperti arilsulfonil atau 2 -(trimetilsilil) etil sulfonil], sulfenil dan turunannya silil. 2-atau 4-nitrofenilsulfonamida turunan dari asam amino yang berguna untuk substrat mono-N-alkilasi hanya menggunakan karbonat cesium (Cs2CO3) sebagai basis. Kelompok sulfonamide dapat dihapus dalam 1,89 oleh kalium fenil tiolat (PhSH dan K2CO3) dalam asetonitril untuk memberikan N-teralkilasi ester α-amino 1.90 dan reaksi terjadi tanpa raseminasi